La cattedrale di Santa Maria Assunta, progettata dal Rossellino per volontà di Papa Pio II, fu consacrata il 29 agosto 1462.
L’imponente facciata in travertino, che sembra quasi avanzare sulla piazza dal vasto panorama della Val d’Orcia, rispecchia i canoni classici dell’architettura di Leon Battista Alberti: la semplice struttura a capanna, sovrastata dal timpano con lo stemma pontificio dei Piccolomini attorniato da una ghirlanda, è scandita in tre parti da grandi lesene che corrispondono alla suddivisione interna.
L’interno, a croce latina, presenta tutte le navate della stessa altezza, secondo il modello delle Hallenkirchen, che Enea Silvio Picolomini aveva avuto modo di ammirare durante i viaggi nel Nord Europa. Il progetto ideale di Pio II prevede dunque di accordare la tradizione gotica ai modelli dell’antichità classica. Le navate sono suddivise da due file di pilastri con semicolonne addossate e sormontati da capitelli e tratti rialzati di trabeazione che sorreggono le volte a vela. Le navate di uguale altezza e le monofore conferiscono una tale luminosità all’edificio che il papa definì la sua creazione una casa di vetro, una domus vitrea:
“quando vi batte il sole”, fa sì che “coloro che si trovano dentro la chiesa abbiano la sensazione di non essere all’interno di pareti di pietra ma di vetro” (E.S. Piccolomini, Commentari IX,24).
Sugli altari lungo l’abside troneggiano preziose pale d’altare commissionate dal Papa agli artisti senesi più in auge nella metà del Quattrocento: Sano di Pietro, Vecchietta, Matteo di Giovanni, Giovanni di Paolo, pur rimanendo fedeli alla tradizione senese del fondo oro, ebbero modo così di confrontarsi con il Rinascimento fiorentino.
Tutte le pale d’altare hanno in comune la struttura architettonica ispirata agli edifici classici e l’iconografia della Vergine con il Bambino. In un solo caso la Vergine è Assunta e si riferisce alla dedicazione della Cattedrale. In ogni caso si evidenzia nei dipinti la particolare devozione del Piccolomini alla Madonna in cui sono inoltre rappresentati santi legati al territorio o ai nomi della famiglia, ma anche alla storia personale del pontefice.